05.05.2024 11:11

Fibromyalgie (FM) je častá chronická bolestivá porucha s mnoha příznaky. Ačkoli patofyziologické mechanismy tohoto onemocnění nebyly stanoveny, příznaky FM (např. hyperalgezie, únava, malátnost a kognitivní poruchy) se podobají klasické reakci na nemoc, včetně příznaků, jako je zvýšená srdeční frekvence a celková malátnost. Dosavadní observační studie neprokázaly konzistentně významně změněný profil zánětlivých biomarkerů. Některé studie však u FM identifikovaly zvýšené množství prozánětlivých cytokinů, zejména TNF-α, IL-6 a CXCL8, a pravděpodobnou souvislost se závažností klinických příznaků. Ačkoli tyto cytokiny nejsou považovány za diagnostické biomarkery, tato zjištění podporují přítomnost základního zánětlivého mechanismu u FM.

Příznaky FM ovlivňuje řada faktorů, včetně psychického stresu, fyzické námahy, změn počasí, zhoršeného spánku a hormonálních výkyvů. Složitý vztah mezi těmito spouštěči a příznaky zahrnuje mnohostrannou souhru různých patofyziologických faktorů, včetně aberantního zpracování v centrálním nervovém systému, změn neurotransmiterů, dysregulovaných reakcí na bolest a poruch imunity. Ukázalo se, že TLR4 (Toll-like receptor 4, je klíčovým aktivátorem vrozené imunitní odpovědi a hraje centrální roli v boji proti bakteriálním infekcím) je obzvláště kritickou složkou vrozeného imunitního systému u chronické bolesti, čímž si zaslouží další zkoumání jako potenciální cíl pro FM.

Hypotézu o senzibilizované imunitní odpovědi zprostředkované TLR4 u FM podporují dva hlavní směry výzkumu:

1) Aktivace TLR4 in vivo podáním lipopolysacharidu (LPS) replikuje základní příznaky FM, včetně zvýšených reakcí na somatickou a viscerální bolest, únavu, sníženou motivaci a pozitivní náladu, navození chování při nemoci a zhoršenou kognitivní výkonnost.
2) Předchozí práce prokázaly, že nízké dávky naltrexonu, antagonisty TLR4, snižují závažnost příznaků FM. fibromyalgik.webnode.cz/news/ldn-low-dose-naltrexone1/

Na základě těchto zjištění autoři studie předpokládají, že FM zahrnuje:

⦁ patofyziologicky senzitivní imunitní odpověď na drobné imunitní inzulty, což by mohlo vysvětlovat období exacerbace symptomů (běžně označované jako flare), které pacienti zažívají.
⦁ přehnané imunitní reakce na určité podněty, které vyžadují specifickou provokaci pro jejich kvantifikovatelný projev.

Navzdory tomu, že dysregulovaná aktivita TLR4 je implikována u několika chronických bolestivých stavů dosud nebyla provedena žádná studie, která by experimentálně testovala in vivo vrozené imunitní reakce u jakéhokoli chronického bolestivého stavu, včetně FM.

Cílem studie bylo zjistit, zda FM zahrnuje abnormální vrozené imunitní odpovědi na menší imunitní výzvy pomocí experimentálního intravenózního podání nízkých dávek LPS

LPS byl podán v rozmezí dvou až čtyř týdnů osmi ženám se středně těžkou fibromyalgií a osmi zdravým ženám ve:

⦁ Velmi nízkých dávkách (0,1 ng/kg) při prvním sezení.
⦁ Nízkých dávkách (0,4 ng/kg) při druhém sezení.

Výběr těchto dávek se řídil následujícími úvahami:

1) Předchozí výzkum prokázal, že intravenózní podání endotoxinu v dávce 0,4 ng/kg významně zesílilo reakci na kapsaicin u zdravých dospělých, což vedlo ke zvýšené alodynii, hyperalgezii a flare.
2) Na základě naší hypotézy o přehnané imunitní odpovědi na aktivaci TLR4 u FM se předpokládá, že tato specifická populace pacientů bude vykazovat zvýšenou imunitní odpověď i při extrémně nízkých dávkách.

Za účelem charakterizace imunitní odpovědi byly každou hodinu odebírány krevní odběry od podání LPS, a to celkem 9x.

Zaměřili se dva zájmové analyty, které byly kvantifikovány pomocí specializovaných imunoanalýz:

⦁ Prvním analytem byl leptin, u kterého je prokázáno, že u hlodavců indukuje expresi TLR4 prostřednictvím dráhy JAK2-STAT3. U žen jsou vyšší hladiny leptinu spojeny s vyšší předoperační bolestí, vyšším užíváním pooperačních analgetik a větší bolestí udávanou samotnými pacientkami. Vyšší hladiny leptinu byly již dříve v některých studiích zaznamenány u pacientů s FM a mohou odlišit FM od zdravých jedinců. Autoři studie předpokládali, že jedinci s FM budou vykazovat větší zvýšení leptinu v reakci na podání LPS ve srovnání se zdravými kontrolami.
⦁ Druhým sledovaným analytem byl fraktalkin. Tento chemokin zmírňuje prozánětlivé reakce reaktivních mikroglií v mnoha modelech zánětu, včetně neurotoxicity, mozkové ischemie, experimentální autoimunitní encefalomyelitidy a zánětu zprostředkovaném LPS.

Zjistili, že jedinci s FM mají změněnou imunitní odpověď na nízkou aktivaci TLR4 pomocí LPS. Pozorované abnormality se netýkaly většiny klasických mediátorů vrozené imunitní odpovědi, které byly u jednotlivých skupin podobné. Na patofyziologii FM se mohou podílet spíše méně hodnocené analyty, jako je leptin a fraktalkin. V reakci na nízkou úroveň imunitní výzvy vykazovali jedinci s FM ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou zvýšené prozánětlivé reakce a potlačené protizánětlivé reakce. Tyto rozdíly v imunitní odpovědi by mohly potenciálně souviset s rozdílnou expresí leptinu a fraktalkinu, ačkoli se očekává, že přesné základní mechanismy budou složité a mnohostranné. Jedním z pravděpodobných vysvětlení je, že leptin a fraktalkin mohou hrát roli v modulaci imunitních odpovědí na imunitní výzvy. Tato zjištění jsou v souladu s názorem, že FM může zahrnovat abnormálně rozsáhlé nebo prodloužené zánětlivé reakce na každodenní imunitní inzulty. Tuto hypotézu částečně podporuje zjištění, že antagonista TLR4 naltrexon může u FM snížit bolest a produkci prozánětlivých cytokinů. Také potvrzuje studie pozitronové emisní tomografie (PET), které pozorovaly zapojení aktivace glií, zejména mikroglie, do patofyziologie FM.

Závěrem:

V pilotní studii byla testována vrozená imunitní odpověď žen s FM a zdravých kontrol po podání nízké dávky LPS.

Ženy s fibromyalgií vykazovaly:

⦁ zvýšenou reakci leptinu a potlačenou reakci fraktalkinu.
⦁ nižší uvolňování IFN-γ, CXCL10, IL-17A a IL-12 a vyšší uvolňování IL-15, TARC, MDC a eotaxinu než skupina zdravých.

Kromě toho po podání 0,4 ng/kg endotoxinu byl ve skupině s FM výraznější nárůst bílých krvinek. U skupiny zdravých žen, ale nikoli u skupiny s FM, se významně zvýšila hladina glukózy v krvi. Což by mohlo naznačovat abnormality v imunitních, hormonálních, glykogenových zásobních nebo jiných metabolických funkcích.

Patofyziologie fibromyalgie může zahrnovat změněnou imunitní odpověď na aktivaci TLR4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/.../PMC10679487/pdf/main.pdf
https://cs.wikipedia.org/wiki/TLR4

Článek má pouze informativní charakter, nenahrazuje lékařskou péči. Léčbu vždy konzultujte s lékařem.
Děkujeme za sdílení. Sdílením článků zvyšujete povědomí nejen o FM.